Khởi đầu với nghệ danh Duy Khánh Zhou Zhou, anh bắt đầu bằng công việc làm người mẫu cho các tạp chí tuổi teen như Thế giới Học Đường, Tiin.vn, Mực Tím, MC trong các chương trình và một số vai phụ trong các bộ phim.

Duy Khánh bắt đầu tham gia các cuộc thi tìm kiếm tài năng của tờ báo dành cho giới trẻ nổi tiếng nhất lúc bấy giờ là Hoa Học Trò. Anh đạt được một số thành tích như Giải nhì cuộc thi H2Teen Concert 2011 – Báo Hoa Học Trò, Top 10 icon miền Nam Hoa Học Trò icon.

Năm 2012, Duy Khánh bắt đầu được yêu mến từ một vai trong bộ phim Kính vạn bông của nhóm hài Damtv. Dù chỉ là một vai phụ nhỏ và xuất hiện rất ít ỏi, nhưng đã gây ấn tượng mạnh đến khán giả lúc bấy giờ. Sau đó anh tiếp tục tham gia các bộ phim nổi tiếng trong giới trẻ như Giọng Hát Thiệt, H2O, Tân Người Trong Giang Hồ, 14 Ngày Đấu Trí. Từ đó anh được biết đến như một hot teen.

Thành công bất ngờ từ vai diễn "Cô giáo Khánh"

Cuối năm 2014, Duy Khánh chính thức trở thành diễn viên thần tượng qua vai diễn "Cô giáo Khánh" của series SchoolTV do đơn vị YAN News sản xuất. Tập đầu tiên của series SchoolTV, "Những câu nói bất hủ của thầy cô", dù không được đầu tư nhiều nhưng ngay khi lên sóng đã tạo cơn sốt trong giới trẻ. Hiện đạt 3,5 triệu view trên YouTube cho tập đầu và 20 triệu cho toàn bộ series.

Với diễn xuất hài hước cùng ngoại hình giả gái xuất sắc, Duy Khánh bắt đầu nổi lên như một hình tượng "cô giáo" tiêu biểu trong làng giải trí. Vai diễn không chỉ được khán giả trẻ hâm mộ, đến cả các nghệ sĩ gạo cội khác cũng yêu mến. Điển hình là ca sĩ Đàm Vĩnh Hưng cũng công khai thể hiện sự yêu mến "Cô giáo Khánh" trên trang cá nhân của mình. Vai diễn đã giúp Duy Khánh trở thành diễn viên trẻ triển vọng trong làng phim Việt.

Nối tiếp Cô giáo Khánh là một loạt các vai diễn khác trong các phim truyền hình và điện ảnh: Đại Náo Học Đường, Sài Gòn, Anh Yêu Em, Chạy Đi Rồi Tính, My Sky - Bầu Trời Của Khánh, sitcom 14 Ngày Đấu Trí, sitcom Biệt Đội 1102, sitcom Tôi yêu Việt Nam, Chuyện Tình Bà Nội Trợ, Hai Khối Tình, Gia đình Ngũ Quả, Cương Thi Biến, Bà 5 Bống, Ước Hẹn Mùa Thu, Xóm Sân Si...

Tự đầu tư sản xuất nhiều dự án web-drama được yêu thích

Sau khi đã có chỗ đứng nhất định trong ngành giải trí, năm 2017, Duy Khánh đầu tư sản xuất bộ phim đầu tiên mang tên "My Sky - Bầu trời của Khánh" với vai trò diễn viên chính và nhà sản xuất, nói về đề tài tình yêu đồng giới. Lần đầu tiên, một nghệ sĩ mạnh dạn đầu tư về đề tài cho giới tính thứ 3. Bộ phim ra mắt đã nhận được sự ủng hộ của đông đảo khán giả trẻ, đặc biệt là những bạn giới tính thứ 3. Tiếp theo đó vào năm 2018, Duy Khánh thử sức với đề tài tâm linh, kinh dị bằng việc cho ra mắt bộ phim Cương Thi Biến và nhận được nhiều phản hồi tốt từ phía khán giả trong và ngoài nước, đặc biệt là các nước Trung Quốc, Đài Loan...

Vào cuối năm 2019 vì quyết tâm phá bỏ hình ảnh Cô giáo Khánh quen thuộc trong lòng người hâm mộ, Duy Khánh cho ra đời bộ phim Bà 5 Bống với vai diễn cùng tên và tạo được nhiều dấu ấn hơn cũng như việc khẳng định thêm sự nỗ lực và sức bền qua việc diễn xuất và biến hoá đa dạng. Một lần nữa, Duy Khánh đã tự tạo ra cho mình thêm một thương hiệu riêng cũng như một vai diễn để đời.

Giải thưởng đầu tiên trong sự nghiệp với Gương mặt thân quen

Năm 2018, Duy Khánh tham gia chương trình Gương Mặt Thân Quen mùa thứ 6. Trải qua 13 tuần thi, anh đã chính thức đăng quang với vị trí Quán quân[1] cuộc thi nhờ phần trình diễn hóa thân thành nghệ sĩ ưu tú Thành Lộc trong vở kịch Tấm Cám.

Tình bạn đẹp với nữ ca sĩ Miu Lê

Duy Khánh còn được biết đến với tình bạn đẹp đáng ngưỡng mộ trong showbiz với nữ ca sĩ Miu Lê[2]. Cả hai có tính cách vui nhộn khá giống nhau và nhiều sở thích chung. Những video, hình ảnh ghi lại kỷ niệm giữa hai người được đông đảo người hâm mộ hưởng ứng và ngưỡng mộ.